Effet de l’helmintho-thérapie sur l’inflammaging, la neuroinflammation et les maladies neurodégénératives dans des modèles murins
Pr Christophe Magnan
Université Paris Cité, CNRS UMR 8251
Google Scholar Christophe Magnan
Les maladies neurodégénératives comme Alzheimer, Parkinson, à Corps de Lewy, Huntington, la sclérose latérale amyotrophique alias Charcot, la démence fronto-temporale ou Creutzfeldt-Jakob touchent près de 1,5 millions de personnes en France, soit environ 2% de la population française. Plusieurs études montrent un lien entre inflammation, neuroinflammation et ces maladies. D’autres études sur des populations de chasseurs-cueilleurs amazoniennes, naturellement exposées à des vers intestinaux, les helminthes, montrent l’un des taux les plus bas au monde de ces maladies (1), ainsi qu’un effet protecteur des helminthes chez les individus ayant une prédisposition génétique à Alzheimer (2).
L’inflammation chronique de bas grade qui augmente avec l’âge (“inflammaging”) constitue un facteur clé reliant les troubles métaboliques (syndrôme métabolique, obésité, diabète de type 2) aux maladies neurodégénératives. Des approches innovantes visant à moduler le système immunitaire sont donc nécessaires. L’helmintho-thérapie, fondée sur les propriétés immunomodulatrices des helminthes, vers ayant co-évolués avec notre espèce pendant des millions d’années, représente une stratégie prometteuse encore peu explorée dans le contexte de la neuroinflammation associée aux désordres métaboliques et l’apparition des maladies neurodégénératives.
Ce premier projet vise à évaluer, sur une durée de 24 mois, l’effet de l’helmintho-thérapie sur la neuroinflammation et le déclin cognitif dans des modèles murins standards et pathologiques. Nous comparerons, au cours du temps, des souris contrôles à des souris soumises à un régime hypercalorique induisant obésité et diabète, avec ou sans exposition à des helminthes.
Nous analyserons l’inflammation cérébrale dans des régions d’intérêt impliquées dans la cognition et les maladies neurodégénératives (hippocampe, cortex, bulbe olfactif) à l’aide d’approches complémentaires : histologie et immunohistochimie (activation microgliale et astrocytaire), hybridation in situ, transcriptomique unicellulaire (single-cell RNA-seq), ainsi que des analyses moléculaires ciblées. Ces approches permettront de caractériser finement les signatures inflammatoires et les populations cellulaires impliquées.
En parallèle, nous évaluerons les conséquences fonctionnelles par une batterie de tests comportementaux mesurant la mémoire (labyrinthe, reconnaissance d’objets) et les fonctions olfactives, ces dernières constituant des marqueurs précoces de maladies neurodégénératives. Enfin nous collecterons des tissus et du plasma afin de constituer une banque pour des analyses futures (identification de biomarqueurs, de métabolites actifs, etc).
Ce programme apportera des données mécanistiques essentielles sur le rôle immunomodulateur des helminthes dans l’axe intestin-cerveau et pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour prévenir ou ralentir les pathologies neurodégénératives associées aux troubles métaboliques.
Par ailleurs, nous souhaitons également mesurer l’effet des helminthes sur des modèles animaux de maladies neurodégénératives telles Alzheimer, Parkinson, Corps de Lewy, Huntington, démence fronto-temporale et sclérose latérale amyotrophique. La réalisation de ces projets dépendra du montant des financements obtenus et de la pertinence des modèles.
Le financement minimum nécessaire est de 200 k€ sur 2 ans afin de couvrir l’achat et l’entretien des modèles animaux, les analyses omiques et histologiques, ainsi que les tests comportementaux. Un budget supplémentaire permettra également de lancer des projets d’études épidémiologiques, socio-médicales et des études cliniques en coopération avec d’autres équipes académiques.
(1) Gatz M et al. Prevalence of dementia and mild cognitive impairment in indigenous Bolivian forager-horticulturalists. Alzheimers Dement. 2023 Jan;19(1):44-55. doi: 10.1002/alz.12626. Epub 2022 Mar 9. PMID: 35262289; PMCID: PMC9458772.
(2) Trumble BC et al. Apolipoprotein E4 is associated with improved cognitive function in Amazonian forager-horticulturalists with a high parasite burden. FASEB J. 2017 Apr;31(4):1508-1515. doi: 10.1096/fj.201601084R. Epub 2016 Dec 28. PMID: 28031319; PMCID: PMC5349792.
À propos du BFA
L’unité de Biologie Fonctionnelle et Adaptative (BFA, UMR 8251), dirigée par le Pr Christophe Magnan, est une unité mixte de recherche de l’Université Paris Cité et du CNRS. Elle est implantée sur le campus des Grands Moulins (Paris 13e), au sein du Pôle des Sciences du Vivant de la Faculté des Sciences.
Reconnue pour ses travaux en biologie intégrative, elle étudie les mécanismes biologiques de l’adaptation de l’organisme à des perturbations environnementales ou internes (endocriniennes, métaboliques, génétiques), en contexte physiologique comme pathologique. Ses recherches, qui vont de l’in silico aux approches précliniques et cliniques, abordent des enjeux majeurs de santé publique : l’impact de l’environnement (nutriments, xénobiotiques) sur l’émergence du diabète de type 2, de l’obésité, des troubles de la fertilité, des maladies neurodégénératives et du vieillissement. La réunion de bioinformaticiens, chimistes, biochimistes, physiologistes et cliniciens au sein d’une même unité constitue un atout unique dans l’écosystème scientifique local et national.
L’unité rassemble environ 150 personnes : une cinquantaine de chercheurs, enseignants-chercheurs et cliniciens permanents, 25 personnels techniques, ingénieurs et administratifs, ainsi que, chaque année, entre 30 et 40 personnels non permanents (doctorants, post-doctorants, contractuels) et une cinquantaine de stagiaires. Elle est organisée en 7 équipes, dont une ERL INSERM.